Οι Δωριείς του έδωσαν το όνομα Μεγίστη, οι Άραβες το ονόμαζαν «Μαγιάς», οι Οθωμανοί «Μεΐς». Καστελόριζο ονομάστηκε τον 14ο αιώνα από τους Ιωαννίτες Ιππότες, οι οποίοι έχτισαν κάστρο πάνω στον επιβλητικό κοκκινωπό βράχο, κοντά στην είσοδο του λιμανιού του.