Οι Δωριείς του είχαν δώσει το όνομα Μεγίστη, οι Άραβες «Μαγιάς» και οι Οθωμανοί «Μεΐς». Το όνομα Καστελόριζο το πήρε τον 14ο αιώνα από τους Ιωαννίτες Ιππότες, οι οποίοι έχτισαν κάστρο πάνω στον επιβλητικό κοκκινωπό βράχο, κοντά στην είσοδο του λιμανιού του.